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« Effet indésirable grave donneur » : de quoi parle-t-on ?

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Il a deux semaines s'ouvrait à Lyon le procès d'une infirmière qui comparaissait pour homicide involontaire après la mort d'une jeune femme lors d'un don de plasma. Son décès, dûe à une erreur, a suscité de nombreuses interrogations au sein de la communauté infirmière, notamment sur l'éventualité qu'une telle méprise puisse avoir lieu. Explications de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Poche de plasma

« Aucun traitement ni médicament de synthèse ne peut se substituer aux produits sanguins, qui restent indispensables pour répondre à des besoins chroniques » (l'EFS).

Des effets indésirables graves peuvent survenir lors d'un don de sang. Appelés « Effets indésirables graves donneur » (EIGD), il peut s'agir notamment de réactions et de manifestations cliniques liées à l’hypocalcémie dûe au citrate utilisé comme anticoagulant et qui peut survenir « lors de la réinjection » au décours d’une aphérèse. (NB : le prélèvement de granulocytes en France n’est est pas concerné car réalisé sur héparine).

Physiopathologie

L’ion citrate (sous forme de citrate de sodium et/ou d’acide citrique) est le composant principal des anticoagulants utilisés en transfusion. Il intervient en chélatant les ions calcium et magnésium, bloquant toute possibilité de coagulation au sein du dispositif de prélèvement permettant la conservation des PSL : 2 mg de citrate/ml suffisent pour assurer une anticoagulation correcte. Dans des conditions normales, le foie métabolise rapidement le citrate de sodium et le rein participe à son élimination. La capacité métabolique hépatique peut être dépassée durant les aphérèses au cours desquelles un volume important de plasma « citraté » est restitué au donneur en phase de retour en un temps court. La baisse du calcium ionisé dans le sang circulant associée à l’hypomagnésémie est à l’origine de la symptomatologie d’hyperactivité neuromusculaire (hyperexcitabilité fasciculations, myoclonies, tétanie, troubles du rythme cardiaque, spasme laryngé,…) Chez l’homme, la plupart des effets toxiques du citrate ont été décrits à l’occasion de transfusions massives de produits sanguins labiles, d’échanges plasmatiques en plasma frais congelé, de transplantations hépatiques. Chez les donneurs, des accidents liés au citrate sont survenus au cours d’aphérèses. Plus la vitesse d’infusion de sang citraté est rapide, plus importante est la défaillance de la performance du ventricule gauche. Après une transfusion rapide, on note une diminution du calcium ionisé : à partir de 0,6 mEq/L, un élargissement du complexe QRS et une augmentation de l’intervalle QT sont observés. Une étude portant sur 15 procédures d’aphérèse a montré une diminution moyenne de 32 % du taux de calcium ionisé accompagnée d’une augmentation moyenne de l’intervalle QT de l’ordre de 80 msec (de 50 à 120 msec). Ces effets survenaient au cours d’une infusion moyenne de citrate de l’ordre de 1,58 mg/kg/min pendant 113 minutes avec un taux de citrate de l’ordre de 26,7 mg/dL à la fin de la procédure. ANSM - Version Mars 2013 2 Sur un plan expérimental chez le chien, la dose létale est de 0,06 mmol de citrate/kg/min pendant 20 minutes alors qu’une dose de 0.04 mmol/kg/min est bien supportée. Toujours chez le chien, lorsque la citratémie atteint 0.6 g/L, des arythmies apparaissent, qui aboutissent à une fibrillation ventriculaire en l’absence de traitement.

SolutionsCitrate (g/L)
ACD A 22
AB 16 34
AM 16 34
Citrate 4% 40
CPD 44

Contenu en citrate des différentes solutions anticoagulantes utilisées en aphérèse

  • ACD A=Solution d’Acide Citrique, Dextrose, additionnée d’Adénine
  • CPD= Solution de Citrate de Phosphate Dextrose 3

Épidémiologie

Les surcharges en citrate ne se rencontrent que lors des procédures d’aphérèses (jamais dans les dons de sang total) et sont directement liées au volume de plasma retourné au donneur en cours de procédure : peu fréquentes dans les aphérèses plasmatiques (

Rapport d’activité Hémovigilance ANSM 2011

Les données rapportées par la base de déclaration nationale e-fit montrent :

  • 159 fiches (FEIGD) décrivent des réactions au citrate suite à un don d’aphérèse ce qui correspond à 14,7 % des EIGD aphérèses ;
  • 43 hommes et 116 femmes, avec une médiane d’âge de 41 ans et des extrêmes de [19- 64 ans] ;
  • 92% des réactions surviennent pendant le prélèvement (n =146) et 8% après (n =43) ;
  • 60% des réactions sont de gravité modérée (grade 2) et 60% de gravité sévère (grade 3) ;
  • 58% des réactions concernent des dons d'aphérèse combinée plasma/plaquettes ;
  • 34% des aphérèses simples ;
  • 4% des aphérèses simples plaquettes ;
  • 3% des aphérèses combinées plaquettes / globules rouges.

On observe que 73% des cas déclarés concernent les femmes.

Diagnostic positif et différentiel

La spasmophilie et l’épilepsie font parties du diagnostic différentiel.

Signes cliniques

Une symptomatologie d’hyperactivité neuromusculaire qui se traduit par des paresthésies péribuccales, une augmentation de la tension musculaire pouvant évoluer vers des crampes puis une tétanie, la perception de « tremblements » dans la poitrine, des nausées parfois associées à des vomissements, une sensation de froid. Lorsque l’hypocalcémie s’aggrave, une dépression cardiovasculaire peut s’installer, depuis l’hypotension jusqu’à une arythmie cardiaque pouvant conduire à une fibrillation ventriculaire. Les variables affectant la symptomatologie sont la vitesse d’infusion, le volume plasmatique du donneur (en relation avec l’effet dilution du citrate ré-infusé) et la susceptibilité très variable d’un individu à un autre.

ECG

L’hypocalcémie se manifeste par un allongement de l’intervalle QT sans modification de l’onde T, une diminution des ondes P et T dans certains cas.

Signes biologiques

Une baisse du Calcium ionisé circulant est associée à une hypomagnésémie (la calcémie totale est non informative).

Prise en charge thérapeutique

Préventive essentiellement…

Elle consiste à :

  • rechercher la notion de manifestations d’intolérance au citrate lors des dons précédents en aphérèse, afin d’adapter la procédure de prélèvement en diminuant le débit de retour ;
  • inciter le donneur à déclarer sans délai les manifestations d’inconfort ressenties lors du prélèvement ;
  • conserver dans le dossier donneur les antécédents de manifestations d’intolérance pour en tenir compte lors d’un don ultérieur.

La prescription systématique de calcium per os n’a pas apporté la preuve de son efficacité. En Grande Bretagne, il existe des recommandations pour adapter le débit de retour en fonction des séparateurs et de l’anticoagulant : le National Blood Service fixe à 15µmol/kg/min le taux maximum (taux moyen, et quantité maximale) de citrate réinfusé.

Curative

En première intention, il convient de diminuer le débit de retour. En deuxième intention (à réserver aux formes cliniquement mal tolérées malgré la diminution du débit de retour), il est nécessaire :

  • d'arrêter le prélèvement avec conservation de la voie veineuse -
  • d'injecter par voie intra veineuse lente 10 mL de Gluconate de calcium à 10% en 10-15 mn (correspondant à un apport calcique de 89,4 mg soit 2,23mMol).

Seul le calcium IV possède une action thérapeutique prouvée.

Déclaration des EIGD dans la base nationale e-fit 

Seuls les cas de Grade 2, 3 (présentant des manifestations cliniques justifiant d’un traitement par injection de Calcium en IV et/ou arrêt de la procédure) et les grades 4 seront déclarés par les correspondants d’hémovigilance des établissements de transfusion sanguine.

SévéritéSignes - symptômesPrise en charge
Grade 1 Paresthésies péri-orales et/ou digitales, goût métallique Diminution du débit de retour
Grade 2 Extension de paresthésies, non résolutives à la diminution du débit de retour Arrêt de la procédure et/ou injection de gluconate de calcium IV
Grade 3 Persistance ou aggravation des signes du grade 2 malgré le traitement IV et/ou symptômes sévères : convulsion, troubles cardio-vasculaires, spasme laryngé Poursuite de la supplémentation calcique et prise en charge spécialisée
Grade 4 Décès

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

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