Cancer : une nouvelle piste contre le glioblastome

Publié dans la revue Science Advances, ce travail a réuni des chercheurs issus de 5 pays européens, dont le prestigieux Cancer Research UK Scotland Institute. L’étude révèle comment la dexaméthasone, un anti-inflammatoire stéroïdien largement prescrit aux patients atteints de glioblastome, modifie en profondeur le métabolisme tumoral au point de créer une vulnérabilité exploitable sur le plan thérapeutique.

La dexaméthasone, des effets longtemps incompris

La dexaméthasone est un traitement courant dans la prise en charge du glioblastome. Pourtant, ses effets directs sur les cellules tumorales restent incompris. Pour mieux les comprendre, les chercheurs ont exposé treize lignées cellulaires à des doses comparables à celles observées chez les patients.

Au niveau moléculaire, ils ont observé que la dexaméthasone active bien son récepteur aux glucocorticoïdes (GR), qui migre vers le noyau cellulaire. Si l’expression de certains marqueurs liés au caractère «souche» des cellules tumorales variait peu, celle du GR diminuait systématiquement, traduisant un mécanisme d’autorégulation.

Un remodelage du métabolisme tumoral

Les chercheurs ont ainsi mis en évidence que la dexaméthasone modifie le métabolisme des cellules de glioblastome et les rapproche d’un profil typique des astrocytes (cellules normales du cerveau).

Les analyses métaboliques confirment par ailleurs que le glutamate devient l’un des nutriments les plus activement consommés par les cellules tumorales. En quelques heures, il est presque totalement épuisé du milieu de culture, phénomène encore accentué sous dexaméthasone dans certaines lignées. En parallèle, les cellules sécrètent davantage de glutamine, signe d’une activité accrue de la glutamine synthétase. Ce remodelage conduit les chercheurs à identifier un mécanisme central impliquant le métabolisme de la vitamine B3.

Une vulnérabilité tumorale centrée sur la vitamine B3 et la méthionine

Il existerait un lien entre l’activité accrue d’une enzyme, la dépendance à la méthionine et le ralentissement de la croissance tumorale. En effet, une étude des métabolites issus de l'organisme ou provenant de l'environnement met en évidence plusieurs molécules augmentées sous dexaméthasone, dont le N1-méthylnicotinamide. Cette molécule est produite à partir du nicotinamide, une forme de vitamine B3, par l’enzyme dite NNMT. Or, l’expression de NNMT augmente systématiquement sous dexaméthasone,. Lorsque cette enzyme est inhibée, l’accumulation de N1-méthylnicotinamide disparaît, confirmant son rôle clé.

Sous traitement, le ratio SAM/SAH, indicateur de la capacité de méthylation, diminue. Lorsque les cellules sont placées dans un environnement pauvre en méthionine, cette capacité chute encore davantage, tandis que la production de N1-méthylnicotinamide augmente.

L’association d’un régime pauvre en méthionine à la dexaméthasone entraîne, après 3 semaines, une réduction de 28% du volume tumoral.

Des résultats confirmés chez l’humain

Pour vérifier la pertinence clinique de ces observations, du nicotinamide marqué a été administré à trois patients avant chirurgie. Dans les tissus tumoraux analysés, la transformation en N1-méthylnicotinamide était particulièrement importante, témoignant d’une forte activité de la NNMT au sein de la tumeur.

Chez la souris porteuse de tumeurs dérivées de patients, la dexaméthasone ralentit significativement la progression tumorale et diminue la proportion de cellules en prolifération (Ki67).

En conclusion, l’association d’un régime pauvre en méthionine à la dexaméthasone entraîne, après 3 semaines, une réduction de 28% du volume tumoral par rapport aux témoins. Si le régime seul n’a pas d’effet significatif sur la prolifération, il diminue de 35 % l’index Ki67 lorsqu’il est combiné au corticoïde. La baisse de méthionine est observée spécifiquement dans le cerveau et la tumeur sous traitement combiné.

Ces résultats suggèrent que la dexaméthasone, en reprogrammant le métabolisme tumoral, crée une dépendance accrue à la méthionine. Exploiter cette fragilité par une restriction alimentaire ciblée pourrait constituer une stratégie adjuvante prometteuse.

Source : Revue Science Advances